Lynch syndrome 1

Lynch-Syndrom 1 entsteht durch eine vererbte Veränderung in einem DNA-Reparaturgen wie MLH1, MSH2, MSH6, PMS2 oder EPCAM. Die meisten Menschen erben sie von einem Elternteil, aber manchmal kann in einer Familie auch eine neue Genveränderung auftreten. Wichtige Risikofaktoren für das Lynch-Syndrom 1 sind ein Verwandter ersten Grades mit dem Syndrom und eine Familiengeschichte mit frühem Dickdarm-, Enddarm- oder Gebärmutterkrebs. Einige Risiken sind veränderbar (Dinge, die du beeinflussen kannst), andere sind nicht veränderbar (Dinge, die du nicht beeinflussen kannst). Bei Menschen mit Lynch-Syndrom kann das Krebsrisiko durch Rauchen, Übergewicht und eine hohe Aufnahme von rotem oder verarbeitetem Fleisch höher sein. Es variiert außerdem je nachdem, welches Gen betroffen ist, sowie nach Alter und Geschlecht.

Genetische Risikofaktoren

Das Lynch-Syndrom wird am häufigsten durch vererbte Veränderungen in den Mismatch-Reparaturgenen des Körpers ausgelöst – dem System, das Fehler beim Kopieren der DNA korrigiert. Diese genetischen Ursachen des Lynch-Syndroms, in älteren Systemen manchmal als Lynch-Syndrom 1 bezeichnet, betreffen in der Regel MLH1, MSH2, MSH6, PMS2 oder EPCAM. Menschen, die eine dieser Veränderungen tragen, haben im Laufe ihres Lebens ein höheres Risiko für Darmkrebs, manchmal schon in jüngerem Alter, und das Ausmaß des Risikos unterscheidet sich je nach Gen und Familie. Eine genetische Veränderung zu tragen bedeutet nicht automatisch, dass die Erkrankung auftritt.

• MLH1-Varianten: Veränderungen im MLH1-Gen sind eine häufige Ursache des Lynch-Syndroms. Sie gehen oft mit einem hohen Darmkrebsrisiko und früheren Diagnosen im Erwachsenenalter einher. In vielen Familien treten Fälle über mehrere Generationen auf.

• MSH2-Varianten: Veränderungen in MSH2 sind eine weitere Hauptursache des Lynch-Syndroms. Das Darmkrebsrisiko ist typischerweise hoch und kann früher als durchschnittlich beginnen. Manche Familien tragen auch EPCAM-Deletionen, die MSH2 ausschalten.

• MSH6-Varianten: Veränderungen in MSH6 gehen im Vergleich zu MLH1 oder MSH2 in der Regel mit einem mäßigeren Darmkrebsrisiko einher. Diagnosen werden oft später im Erwachsenenalter gestellt. Das familiäre Muster kann weniger auffällig sein, was die Erkennung manchmal verzögert.

• PMS2-Varianten: Veränderungen in PMS2 gehen unter den Lynch-Genen meist mit dem niedrigsten Darmkrebsrisiko einher. Wenn Krebserkrankungen auftreten, zeigen sie sich meist später. Viele Menschen mit einem PMS2-bedingten Lynch-Syndrom entwickeln nie Krebs.

• EPCAM-Deletionen: Deletionen in der Nähe von EPCAM können das benachbarte MSH2-Gen im Dickdarm stilllegen. Dadurch entsteht ein Risikoprofil, das MSH2 ähnelt. Genetische Befunde können dieses spezielle Muster beschreiben.

• Autosomal-dominant: Eine einzelne veränderte Kopie eines MMR-Gens kann das Lynch-Syndrom verursachen. Jedes Kind eines betroffenen Elternteils hat eine 50%ige Chance, die Veränderung zu erben. Die Genveränderung kann von beiden Elternteilen vererbt werden.

• Familiäre Muster: Mehrere Verwandte mit Darmkrebs – besonders über Generationen hinweg oder vor dem 50. Lebensjahr – können auf eine vererbte Veränderung in einem MMR-Gen hinweisen. Dieses Muster kann Ärztinnen und Ärzte dazu veranlassen, eine genetische Testung auf das Lynch-Syndrom anzubieten. Es ist auch ein Grund, über eine Testung zu sprechen, selbst wenn es dir aktuell gut geht.

• Neue Varianten: Selten entsteht eine Genveränderung zum ersten Mal bei einer Person ohne familiäre Vorbelastung. Das nennt man de-novo-Variante. Kinder können die Veränderung trotzdem mit der üblichen Wahrscheinlichkeit von 50% erben.

• Gründervarianten: In manchen Bevölkerungsgruppen und Regionen ist dieselbe wiederkehrende Genveränderung aufgrund gemeinsamer Abstammung häufiger. Dieses Wissen kann die Testung zunächst auf die wahrscheinlichste Variante lenken. Verwandte mit demselben Hintergrund können dieselbe Veränderung teilen.

• Pathogen vs. unklar: Nur Varianten, deren Schädlichkeit belegt ist, sind wirklich mit dieser Erkrankung verbunden. Viele Befunde sind Varianten unklarer Signifikanz und sollten die Behandlung nicht verändern, bis sie geklärt sind. Eine Neueinstufung kann erfolgen, wenn weitere Belege hinzukommen.

• Genabhängiges Risiko: Das Krebsrisiko unterscheidet sich je nachdem, welches Gen betroffen ist, und manchmal auch je nach genauer Variante. Familien können selbst bei demselben Gen unterschiedliche Muster zeigen. Das erklärt, warum manche Verwandte jung diagnostiziert werden und andere nicht.

Übertragung

Das Lynch-Syndrom ist nicht ansteckend; du kannst es nicht von jemandem bekommen oder durch alltäglichen Kontakt weitergeben. Es wird meist in Familien nach einem autosomal-dominanten Muster vererbt – das bedeutet: Wenn ein Elternteil die Genveränderung hat, hat jedes Kind eine 50%ige Wahrscheinlichkeit, sie zu erben, unabhängig vom Geschlecht. In selteneren Fällen kann das Lynch-Syndrom durch eine neue Genveränderung in der Eizelle oder im Spermium entstehen, sodass es zuvor keine familiäre Vorgeschichte geben muss. Die genetische Weitergabe des Lynch-Syndroms bedeutet, dass schon eine veränderte Kopie eines DNA-Reparaturgens ausreicht, um das Krebsrisiko zu erhöhen, und dass sie sowohl von der Mutter als auch vom Vater weitergegeben werden kann.

Wann man seine Gene testen sollte

Ziehe genetische Tests in Betracht, wenn du selbst oder in deiner Familie eine Vorgeschichte von Darmkrebs, Gebärmutterschleimhautkrebs, Eierstockkrebs, Magenkrebs, Dünndarmkrebs, Harnwegstumoren oder bestimmten Hautkrebsarten hast – besonders in jüngerem als erwartetem Alter oder bei mehreren Verwandten. Menschen mit einer bekannten familiären Lynch-Syndrom-Mutation sollten sich früher testen lassen, idealerweise bevor die routinemäßige Vorsorge beginnt. Bitte um eine Überweisung zur genetischen Beratung, damit der richtige Test ausgewählt und die nächsten Schritte geplant werden können.

Der Blick nach vorn kann beängstigend wirken, aber die meisten Menschen mit Lynch-Syndrom leben mit der richtigen Vorsorge und Betreuung lange und aktiv. Das größte gesundheitliche Problem ist ein lebenslang erhöhtes Risiko für bestimmte Krebsarten – vor allem kolorektalen und Gebärmutterkrebs – oft in jüngerem Alter als in der Allgemeinbevölkerung. Eine frühe Behandlung kann einen großen Unterschied machen, weil das Erkennen von Präkanzerosen oder sehr frühen Tumoren durch regelmäßige Koloskopien und gynäkologische Überwachung die Behandlungsergebnisse deutlich verbessert und das Risiko einer fortgeschrittenen Erkrankung senkt.

Ärztinnen und Ärzte nennen das die Prognose – ein medizinischer Begriff für den wahrscheinlichen Verlauf. Mit moderner Überwachung entwickeln viele Menschen mit Lynch-Syndrom nie Krebs, und wenn doch Krebs auftritt, wird er oft früh erkannt, wenn die Behandlung sehr wirksam ist. Die Sterblichkeit hängt im Wesentlichen davon ab, wie konsequent die Vorsorge eingehalten wird und welches Gen betroffen ist; das Risiko ist tendenziell höher, wenn keine regelmäßigen Koloskopien stattfinden oder wenn Krebserkrankungen erst spät entdeckt werden. Frühe Anzeichen von Lynch-Syndrom-bedingtem Dickdarmkrebs können zum Beispiel unauffällig sein oder ganz fehlen. Deshalb sind fest geplante Vorsorgetermine wichtiger, als auf Warnzeichen zu warten.

Der Verlauf ist bei jedem Menschen etwas anders. Alter, Familienanamnese, die genaue Genveränderung und vorbeugende Maßnahmen wie die Einnahme von ASS oder risikoreduzierende Operationen prägen das Langzeitbild. Unterstützung durch Freundinnen, Freunde und Familie kann dir helfen, Termine einzuhalten und mit der Zeit gut informierte Entscheidungen zu treffen. Sprich mit deiner Ärztin oder deinem Arzt darüber, wie deine persönliche Aussicht aussehen könnte, einschließlich des besten Vorsorgeplans und der Schritte zur Risikosenkung auf Grundlage deiner Gene und deiner Krankengeschichte.

Die Behandlung des Lynch-Syndroms konzentriert sich auf die Krebsprävention, die frühzeitige Erkennung und die Behandlung von Krebserkrankungen, die auftreten. Für viele bedeutet das regelmäßige Vorsorgeuntersuchungen, die früher beginnen und häufiger stattfinden als in der Allgemeinbevölkerung, zum Beispiel eine Koloskopie alle 1–2 Jahre, eine obere Endoskopie in bestimmten Abständen, Urinuntersuchungen und – bei Personen mit Risiko – eine gynäkologische Vorsorge; deine Ärztin oder dein Arzt kann außerdem täglich niedrig dosiertes Aspirin besprechen, um das Risiko für Darmkrebs zu senken. Manche Menschen entscheiden sich für eine risikosenkende Operation, zum Beispiel die Entfernung von Gebärmutter und Eierstöcken nach Abschluss der Familienplanung, um das Risiko für Endometrium- und Eierstockkrebs zu senken, oder für eine segmentale Dickdarmoperation, wenn fortgeschrittene präkanzeröse Wucherungen immer wieder auftreten. Wenn sich Krebs entwickelt, richtet sich die Behandlung nach der Standardversorgung für diese Krebserkrankung, ergänzt um Optionen, die zur Lynch-Biologie passen; wenn die Behandlung auf deine Gene zugeschnitten ist, wird das oft als personalisierte Medizin bezeichnet, und Immun-Checkpoint-Medikamente wie Pembrolizumab oder Nivolumab können bei vielen Lynch-assoziierten Tumoren sehr wirksam sein. Eine unterstützende Behandlung kann im Alltag einen echten Unterschied darin machen, wie du dich fühlst, und die laufende Versorgung umfasst typischerweise eine genetische Beratung für dich und, wenn du es möchtest, Tests und Beratung für Angehörige.

In vielen Familien weist ein Muster von Darmkrebs in jüngerem Alter auf ein mögliches erbliches Risiko hin. Die Familienanamnese ist einer der stärksten Hinweise auf einen genetischen Einfluss. Das Lynch-Syndrom 1 entsteht, wenn jemand eine Veränderung in einem Gen erbt, das normalerweise kleine Fehler in der DNA repariert; wenn eine Kopie nicht funktioniert, steigt das Risiko für Darmkrebs und einige andere Krebsarten. Dieses Risiko wird autosomal-dominant vererbt, sodass jedes Kind einer Person mit Lynch-Syndrom 1 eine 50%ige Chance hat, die Genveränderung zu erben. Ärztinnen und Ärzte untersuchen manchmal Tumorgewebe auf Anzeichen dieses Reparaturproblems. Das kann darauf hinweisen, dass der Krebs in der Familie mit Lynch-Syndrom 1 zusammenhängen könnte. Eine genetische Untersuchung auf Lynch-Syndrom 1 kann die Genveränderung bestätigen und dir sowie deinen Angehörigen eine gezielte Vorsorge und Prävention ermöglichen. Ein positives Testergebnis zeigt ein erhöhtes Risiko an, aber keine Diagnose. Regelmäßige Koloskopien und andere Untersuchungen können helfen, Probleme früh zu erkennen.

Bei vielen Menschen überschneidet sich das Lynch-Syndrom mit anderen gesundheitlichen Problemen, die das Krebsrisiko und die Vorsorgepläne verändern können. Ärztinnen und Ärzte sprechen von einer „Komorbidität“, wenn zwei Erkrankungen gleichzeitig auftreten. Eine Infektion mit H. pylori kann das Risiko für Magenkrebs bei Menschen mit Lynch-Syndrom erhöhen, deshalb wird ein Test darauf und eine Behandlung oft empfohlen, besonders in Regionen, in denen diese Infektion häufig ist. Stoffwechselerkrankungen wie Adipositas und Typ-2-Diabetes sowie hormonelle Erkrankungen wie das polyzystische Ovarialsyndrom können die Wahrscheinlichkeit für Gebärmutter- und Darmkrebs erhöhen, daher kann das Behandlungsteam ein besonderes Augenmerk auf Gewichtsmanagement und eine frühere gynäkologische Abklärung legen. Rauchen erhöht das Risiko für Krebserkrankungen der Harnwege, die beim Lynch-Syndrom ohnehin häufiger sind, sodass ein Rauchstopp einen zusätzlichen Nutzen bringt. Da frühe Anzeichen von Krebsarten im Zusammenhang mit dem Lynch-Syndrom oft nur unspezifisch sind, können andere chronische Erkrankungen, die Bauch-, Becken- oder Harnwegsbeschwerden verursachen, das Bild verschleiern und eine engmaschigere Nachsorge erforderlich machen. Wenn eine langfristige Einnahme von Aspirin Teil deines Risikominderungsplans ist, können gleichzeitig bestehende Magen- oder Blutungsstörungen das Vorgehen verändern und ein individuell abgestimmtes Gespräch mit deinem Behandlungsteam nötig machen.

Wie Gene Krankheiten verursachen können

Menschen haben mehr als 20.000 Gene, von denen jedes eine oder einige wenige spezifische Funktionen im Körper erfüllt. Ein Gen weist den Körper an, Laktose aus Milch zu verdauen, ein anderes zeigt dem Körper, wie starke Knochen aufgebaut werden, und ein weiteres verhindert, dass sich Körperzellen unkontrolliert zu teilen beginnen und sich zu Krebs entwickeln. Da all diese Gene zusammen die Bauanleitung für unseren Körper darstellen, kann ein Defekt in einem dieser Gene schwerwiegende gesundheitliche Folgen haben.

Durch jahrzehntelange genetische Forschung kennen wir den genetischen Code jedes gesunden/funktionalen menschlichen Gens. Wir haben auch festgestellt, dass an bestimmten Positionen eines Gens manche Personen einen anderen genetischen Buchstaben haben können als du. Diese Hotspots nennen wir „genetische Variationen“ oder kurz „Varianten“. In vielen Fällen konnten Studien zeigen, dass das Vorhandensein des genetischen Buchstabens „G“ an einer bestimmten Position gesund ist, während das Vorhandensein des Buchstabens „A“ an derselben Stelle die Genfunktion stört und eine Krankheit verursacht. Genopedia ermöglicht es dir, diese Varianten in Genen einzusehen und fasst zusammen, was wir aus der wissenschaftlichen Forschung darüber wissen, welche genetischen Buchstaben (Genotypen) gute oder schlechte Auswirkungen auf deine Gesundheit oder deine Eigenschaften haben.